Tsukune Aono, um garoto comum, não pôde entrar para o ensino médio devido às más notas na escola. Porém, seu pai, durante uma caminhada, vê um homem (por ele descrito como um sacerdote e certo que ele estava num beco escuro parecendo um louco) deixar cair ao chão um documento. Ao pegá-lo, viu que se tratava de uma carta-convite ao portador para ingressar numa escola de ensino médio, a Youkai Gakuen (na versão em inglês, Youkai Academy). Sem dar ou pedir satisfações ao homem, leva o folheto para casa e o apresenta à esposa e ao filho como sendo a solução para o problema de Tsukune. Entretanto, a Youkai Gakuen é um internato para youkais (demônios), onde além dos conteúdos curriculares tradicionais os alunos são preparados para coexistir com os humanos e assim conseguirem sobreviver num mundo hoje dominado por estes últimos. Humanos não podem entrar nesta escola, e o regulamento prevê que qualquer um que ali pise seja imediatamente morto. Certo de que entrou ali por engano e temendo por sua vida, Tsukune tenta fugir da escola, mas decide ficar por se apaixonar por Moka Akashiya, uma bela vampira que também estuda ali. Ele decide permanecer, escondendo a sua natureza humana de alunos e professores. Ele também descobre que, quando o rosário em torno do pescoço de Moka é removido, a sua verdadeira natureza emerge. Ao longo do tempo vão entrando outros personagens, como a succubus Kurumu, a bruxa Yukari, a "garota de gelo" Mizore, entre outros. A história se desenrola mostrando o amadurecimento dos personagens à medida que vão enfrentando uma série de desafios.

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